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循环医药

单克隆抗体作用机制分析
2017-06-08 18:36:10 来源: 作者: 【 】 浏览:12次 评论:0
简述:抗体表达,在中游能够高效大规模的进行发酵培养,表达单抗;抗体纯化,在下游能够高效、高纯度的分离纯化单抗。
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单克隆抗体作为抗体药物的特点在于:靶向、特效、低毒。与小分子药物相比,抗体药物具有靶点高度特异性,以及独特的作用机制:通过激活或者加强人体自身免疫系统抵御病毒细胞的入侵,因此抗体广泛应用于抗排斥、肿瘤免疫诊断、肿瘤导向治疗、肿瘤免疫显像等。

  抗体免疫介导的效应功能,包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后,其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合,激活细胞内信号,发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡;释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞,释放蛋白酶、活性氧和细胞因子等加强ADCC作用。

  此外,一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞,如抗体-小分子药物偶联药物(ADC),TDM1(trastuzumabemtansine)、Zeva lin等。

  抗体在体内的作用机制有:(1)通过中和抗原起阻断效用;(2)诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC);(3)通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)等免疫效应调节作用发挥疗效;(4)作为靶向治疗的载体,将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位,而选择性杀伤靶细胞。

  大规模产业化生产通常采用体外培养的方式,包括单抗设计筛选技术、表达培养技术和纯化技术。单抗的研发、生产是一个技术密集型流程,大体可分为上游技术即抗体筛选,能够通过出色的研发平台筛选出理想的单抗药物;抗体表达,在中游能够高效大规模的进行发酵培养,表达单抗;抗体纯化,在下游能够高效、高纯度的分离纯化单抗。每个环节都拥有其核心技术,这些核心技术形成了单抗生产企的核心竞争力。

  在80年代,抗体发酵体积20L左右,表达水平0.01g/L,表达量较小,只能作为诊断试剂原料;90年代以后,表达水平提升至0.1-1g/L;进入21世纪,表达水平有了质的飞跃:发达国家上游细胞培养流加培养生产规模达20000L,灌流培养生产规模达200L以上,表达量突破性提高到5g/L,从此抗体作为治疗药物成为现实,因为与传统重组蛋白类药物使用剂量不超过1mg相比,抗体药物的使用剂量通常在100mg以上。

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