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循环卫生

靶向药耐药——知其然,知其所以然
2017-06-15 10:37:54 来源: 作者: 【 】 浏览:12次 评论:0
简述:分子靶向药物治疗已是肿瘤治疗重要手段之一,给很多患者带来新希望。耐药问题解决之前医学研究者并没有坐以待毙,而是不断的发现耐药机制,不断的研发新药...
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非小细胞肺癌靶向药物一代药易瑞沙、特罗凯、凯美纳耐药后可选择二代阿法替尼或出现T790M突变选择AZD9291;非小细胞肺癌ALK阳性突变用克唑替尼耐药后可选择色瑞替尼;肝癌靶向药多吉美耐药可选择乐伐替尼或瑞戈非尼;肾癌靶向药索坦耐药后可选择阿西替尼、依维莫司;前列腺癌用药阿比特龙耐药后可选恩杂鲁胺......

什么是耐药?耐药发生的机制是什么?

肿瘤细胞群体具有内在的、高度有序发展的抗药能力,无论是细胞毒药物、内分泌治疗药物,还是靶向治疗药物,均未能克服耐药问题。关于耐药的产生有多种理论和假说。耐药应是多种机制综合作用的结果,与肿瘤细胞的生物学特性和自然界中普遍存在的生物对生存环境的适应性有关,如同细菌对抗生素的耐药,肿瘤细胞的耐药也是环境和适应的结果。

耐药可以分为原发性耐药和获得性耐药,以及永久性耐药和暂时耐药等。一般认为获得性耐药的发生有以下机制:

1、药物运转或摄取机制发生改变;

2、药物分解酶活性或数量增高;

3、靶酶质或量改变;

4、修复机制变异;

5、药物活化异常;

6、受体减少或被封闭;

7、代谢途径变异,细胞保护性基因产物的过度表达或变异影响肿瘤细胞对于抗肿瘤药物的敏感性;

8、改变肿瘤氧化作用或血液供应,可以影响药物对肿瘤的直接作用或药物达到肿瘤细胞;

9、能够明显影响药物达到肿瘤细胞的宿主正常组织方面的因素,如肾脏和肝脏药物代谢的改变或造血组织对抗肿瘤药物的耐受性等。

此外,研究者多年来的经验表明,肿瘤的不同时期,特别是既往有无治疗对疗效有明显影响。增强细胞内的代谢或解毒,同时限制了药物对于肿瘤细胞的毒性作用。这些都使得我们不难理解治疗效果的差异,所以选择有利的治疗时机是能否取得良好疗效的关键因素之一。

抗肿瘤化学药物治疗不能总是成功的原因是某些癌细胞对治疗的原发耐药,或在治疗过程中的获得耐药,或抗肿瘤药物不能在肿瘤所在部位达到对肿瘤细胞杀伤的有效浓度。

耐药性发生的机制,至少部分原因是由于肿瘤细胞对所用这一类药物所具有的特异性耐受。但是大量体外或体内实验的生物化学和生理学研究结果说明,有的因素可以影响几类抗肿瘤药物的疗效,从而保留了能够支持肿瘤细胞增殖的生化功能。

临床上不少例子说明,肿瘤的耐药可能有以上一个或几个耐药因素的表达。这些变异可能在肿瘤确诊前已经存在,并由于治疗的再选择性作用而变得明显。癌细胞并不是在给予化疗药物后才表达一种耐药机制,而是细胞本来就由于变异和演变过程产生的一种特异表达,并且在敏感的细胞被药物杀灭后“被选择”出来。

耐药细胞株的生化改变可分为:单一性耐药和多药耐药。单一性耐药是指仅针对一种药物所产生的耐药,如叶酸类似物甲氨蝶呤诱导二氢叶酸还原酶水平升高导致的耐药。多药耐药(MDR)是指一旦肿瘤细胞对某种药物耐药后,对其他结构不同、作用机制不同的药物也具有耐药性。目前已知和MDR有关的药物主要包括多柔比星、柔红霉素、博来霉素和丝裂霉素等抗肿瘤抗生素,长春新碱、鬼臼碱和紫杉类等植物药,其他如顺铂和美法仑(美法兰、马法兰)等。

分子靶向药物治疗已是肿瘤治疗重要手段之一,给很多患者带来新希望。耐药问题解决之前医学研究者并没有坐以待毙,而是不断的发现耐药机制,不断的研发新药...

文章内容摘自《临床肿瘤内科手册》,动动手指,欢迎转发,一起学习进步。

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